Bella e indipendente, Meredith deve districarsi tra i tormenti del cuore e l'eredità lasciatale dalla madre, chirurgo di fama internazionale. Sul lavoro è una donna decisa e determinata, che si appassiona ai casi dei pazienti ma non lascia mai che le emozioni interferiscano con la sua difficile professione.
Nella vita privata però le cose sono decisamente più complicate e il quesito perenne è il seguente: Derek, suo collega, è il partner ideale per lei?
Meredith ha una sorellastra minore, Lexie, che a un certo punto entra nello staff del Grace Hospital.
Con il suo carattere sereno e impenetrabile è un vero modello per tutti i suoi studenti. La sua dedizione al lavoro è totale e, nelle emergenze, rivela grande coraggio e decisione. La sua vita privata però non è altrettanto stabile. Da quando la moglie Addison ha trovato le prove schiaccianti della sua infedeltà, il suo matrimonio può dirsi al capolinea. Intanto la tormentata relazione con la sua collega Meredith continua ad avere delle evoluzioni davvero impensate, di stagione in stagione...
Seria, intelligente e di natura competitiva, Cristina fa della realizzazione professionale il suo obiettivo numero uno. Proprio per questo si impegna al massimo al Grace Hospital. Una determinazione che si accompagna anche ad una grande lealtà nei confronti dei colleghi, con cui stringe un forte legame di collaborazione. Sul fronte sentimentale le cose sono più complicate e dolorose, e Cristina deve lasciarsi alle spalle il fallimento del suo rapporto con l'ex collega Burke... per fortuna adesso è arrivato un nuovo collega, Owen Hunt...
Inizialmente Alex è il classico playboy senza scrupoli, capace di calpestare la sensibilità altrui senza troppi rimorsi. La sua indole prepotente lo porta a desiderare una carriera brillante, ma con il minimo sforzo, lui che all'università è stato anche un wrestler. Questo fa sì che nessuno si leghi particolarmente a lui. Tuttavia le apparenze sono molto diverse dalla realtà.
E l'attenzione con cui si occupa dei casi più delicati riveleranno un'indole più generosa e seria del previsto, così come lo farà il suo rapporto personale con la collega Izzie, che avrà importanti sviluppi.
Mark è uno dei migliori chirurghi della East Coast, (ex) amico di infanzia di Derek e proveniente da una agiata famiglia di New York. Mark è noto ai più sia per il suo talento come chirurgo che per la sua indole di 'cattivo ragazzo', ovvero latin lover con una lunga lista di vittime, comprese tutte le infermiere dell'ospedale! Mark è un uomo sexy, arrogante, intelligente, di successo ma spesso tutto ciò nasconde dietro la facciata una buona dose di autodistruttività e disgusto verso se stesso...
Miranda è il supervisore degli specializzandi fino alla 4° stagione, strutturata al 5°anno di chirurgia generale, e Primario di Chirurgia Generale dalla 6° stagione. Il suo soprannome è La Nazista, visto il suo carattere molto deciso. Miranda prova per anni a restare incinta, e alla fine riesce ad avere un bambino, ed è difficile per lei essere una buona madre e allo stesso tempo occuparsi della sua carriera, duramente conquistata.
Lexie è la sorellastra di Meredith, e fa la sua comparsa alla fine della terza stagione. Lexie è laureata ad Harvard in Medicina ed è una persona timida, ma affidabile e amichevole, con una memoria prodigiosa, e spesso è ansiosa poichè ha paura di non essere presa sul serio. A parte la difficile relazione con Meredith, da cui cerca fin dall'inizio di farsi accettare, sentimentalmente parlando si lega, stupendo tutto lo staff ospedaliero, all'inaffidabile Mark Sloan.
Chirurgo d’urgenza proveniente dall’Iraq, a Seattle per una licenza, Owen si ritrova al Seattle Grace Hospital dopo aver prestato soccorso in un incidente stradale, causato dall’asfalto ghiacciato. In ospedale, viene subito notato da Christina, affascinata dalla sua sfacciataggine e intraprendenza. Merito delle sue sorprendenti doti di chirurgo e di un innato sangue freddo, Webber gli offre immediatamente un posto nel suo staff, ma il Dr. Hunt, prima rifiuta per tornare in missione, poi accetta e si trasferisce definitivamente a Seattle. Tra lui e Christina si instaura una complicata e difficile relazione sentimentale, che sembra coinvolgere profondamente la Dottoressa Yang, un rapporto burrascoso condizionato da continui alti e bassi, causati dai dolorosi traumi subiti da Owen in Iraq. La situazione migliora quando il medico decide di andare in analisi, dietro consiglio di Christina, ma rischia di compromettersi nuovamente con l’arrivo della Dottoressa Teddy Altman, prodigioso cardiochirurgo, collega di Hunt in Iraq e da sempre segretamente innamorata di lui.
Attualmente ex Primario di Chirurgia al Seattle Grace Hospital, in seguito ai suoi problemi di alcolista, ma temporaneamente reintegrato come semplice chirurgo da Derek, durante il praticantato al Seattle Grace, da giovane, Richard ebbe una profonda e complessa relazione con la madre di Meredith, Ellis Grey, anche se entrambi erano sposati. Alla fine, l’uomo preferì la scelta più giusta, e rimase con la moglie Adele, che era a conoscenza del suo tradimento, mentre la Grey lasciò il marito di cui non era più innamorata. Molto tempo dopo, Richard confesserà che si allontanò da Ellis perché convinto che la donna meritasse di più e che lui fosse troppo grasso. A New York, ha insegnato a Derek e Addison, cui è ancora sinceramente legato. Distaccato e autoritario con tutti gli altri specializzandi, Webber è sempre stato molto protettivo con Meredith, che considera come una figlia, la sola cui abbia confidato la sua radicata dipendenza dall’alcool.
Attualmente strutturata al 5° anno di ortopedia al Seattle Grace Hospital, Callie è cresciuta nel sud della Florida. Non si conosce molto della sua storia, lei stessa ama definirsi come “la ragazza in fondo alla classe”, probabilmente una disadattata durante gli anni della scuola. Forte e indipendente, la Torres è un formidabile chirurgo ortopedico, una donna dolce, testarda, sincera e passionale, la cui sensibilità emerge spesso nei momenti difficili. Dopo una travolgente e complessa storia d’amore con George O’Malley, culminata in un matrimonio a sorpresa in quel di Las Vegas, Callie vive una breve parentesi sessuale con Mark Sloan, cui rimane intimamente legata, mentre comincia a maturare in lei una confusa ma profonda attrazione per le donne. Alla continua scoperta di una omosessualità che fatica a capire, la Torres vive la prima storia lesbica con la Dottoressa Erica Hahn, per poi innamorarsi perdutamente di Arizona Robbins, che la aiuta a comprendere e accettare la sua diversità, nel tentativo di spiegarla al padre, tradizionalista e incredulo.
Stravagante e sensibile chirurgo pediatrico, Arizona arriva al Seattle Grace Hospital come sostituta del Dr. Jordan Kenley, colpito da attacco cardiaco durante la visita a un paziente. Simpatica e buffa, la Robbins crede fermamente nel proprio lavoro e gira per le corsie con delle scarpe – pattini a rotelle, da cui il soprannome “Pattini a rotelle”. Innamoratasi a prima vista della Dottoressa Torres, le due iniziano una sincera ma turbolenta relazione sentimentale, tormentata dalle continue contestazioni del padre di Callie, che fatica non poco ad accettare il radicale cambiamento sessuale della figlia. Sarà proprio Arizona a convincere l’uomo che ama profondamente la sua fidanzata, a dispetto di qualsiasi convenzione o pregiudizio. Affiatate nel lavoro, così come nella vita privata, le due donne vivranno qualche momento di tensione per l’improvvisa decisione della Torres di voler a tutti i costi un figlio dalla sua compagna.
Cardiochirurgo di indubbia abilità, Teddy lavorava alla Columbia University Medical Center, prima di decidere di arruolarsi nell’esercito come chirurgo d’urgenza a Baghdad, in seguito alla morte della sua migliore amica durante il crollo del World Trade Center. Collega e amica di Hunt in Iraq, la Altman arriva al Seattle Grace Hospital come regalo per Christina, che la definisce una “dea della cardiochirurgia”. Ben presto, però, la situazione si complica quando la donna rivela a Hunt di essere sempre stata innamorata di lui e, visto che l’amico è felicemente fidanzato con Christina, Teddy sceglie di lasciare l’ospedale. Richiamata da Webber, la Altman torna sui suoi passi, chiarendo quanto successo con i diretti interessati. Decisa a rifarsi una vita, instaura una buona amicizia con Arizona Robbins, che le consiglia di buttarsi in una relazione di solo sesso con Mark Sloan, l’uomo giusto per quel tipo di storia. Ma le necessità burocratiche dell’ospedale e il desiderio di diventare nuovo Primario di Cardiochirurgia rischiano di distoglierla dai suoi obiettivi esistenziali.
Originariamente chirurgo del Mercy West, il Dr. Avery si unisce al Seattle Grace dopo la fusione tra i due ospedali. Bello, sensibile e assai preparato, inizialmente Jackson incontra non pochi problemi nel difficile tentativo di integrarsi e socializzare con gli altri specializzandi, suoi nuovi colleghi, in particolare con il Dr. Karev. In seguito al ricovero di un paziente piuttosto famoso, il celebre Professore Harper Avery, fondatore di un ambito premio che porta il suo nome, si scopre che il giovane chirurgo dagli occhi azzurri è proprio suo nipote. Ma, nonostante le inevitabili accuse di favoritismo e una certa invidia, lentamente il ragazzo comincia a instaurare rapporti più sereni e autentici con gli altri chirurghi, in particolare con Meredith e Lexie Grey, di cui diventa una sorta di confidente, dispensando loro consigli e aiutandole a gestire situazioni complesse. Sul fronte sentimentale, Jackson si prende una pesante cotta per Cristina, di cui ammira la freddezza professionale e le straordinarie doti di cardiochirurgo. E così una sera, decisamente ubriaco, prova a baciarla a una festa, ma la Dottoressa Yang lo respinge.
Giovane e promettente chirurgo, April approda al Seattle Grace in seguito alla fusione di quest’ultimo con il Mercy West, dove era considerata una delle specializzande migliori. Con un curriculum accademico da far invidia ai suoi colleghi, la Dottoressa Kepner è un medico straordinario, preparato e attento, sebbene soffra in silenzio di una pesante forma di insicurezza, che sfoga tenendo un diario segreto. Nel tentativo di boicottare i nuovi arrivati, Lexie Grey le ruba il prezioso taccuino, e, senza alcun ritegno, lo legge ai suoi amici, beffandosi dei sentimenti della Kepner. A causa di una grave e stupida distrazione al pronto soccorso, costata la vita a una donna, April viene licenziata. Ma quando Derek Shepherd diventa primario di chirurgia la riassume come sua assistente personale, soprattutto per sbrigare le questioni amministrative. Complice un drastico calo di autostima come chirurgo, Derek la costringe a rientrare in sala operatoria e la rincuora sul suo futuro di medico. Inevitabilmente, la Kepner si prende una cotta per Shepherd, atteggiamento che infastidisce notevolmente sua moglie Meredith.

