Figlia di insegnanti di musica, Vanessa inizia sin da piccola a ballare e a cantare nella recite scolastiche promettendosi, terminati gli anni di liceo, che un giorno o l'altro avrebbe conquistato Broadway. Dopo aver concluso a pieni voti gli studi presso la Syracuse University, Vanessa tenta di farsi strada nel mondo dello spettacolo a New York: nel 1984 partecipa a diversi concorsi di bellezza e si aggiudica il titolo di Miss New York.
Successivamente sarà la prima donna afro-americana a vincere il prestigioso concorso di Miss America. In quel periodo la neo-reginetta si trova però coinvolta in uno scandalo e, quando alcune sue foto rivelatrici  finiscono in mano ai media, è costretta a rinunciare alla corona di Miss America. Passata la tempesta mediatica, nuove porte si aprono per la giovane Williams:  si aggiudica un contratto con una casa di registrazione e pubblica diversi album, tra cui The Comfort Zone e The Sweetest Days, che si posizionano ben presto in cima alle classifiche americane. Il suo album più recente è The Real Thing.

Vanessa tornerà poi al mondo della recitazione, comparendo in vari film quali Harley Davidson & the Marlboro Man, L'Eliminatore, Soul Food - I sapori della vita e Shaft. Recentemente ha lavorato nel film tratto dalla serie della Disney Hannah Montana. La Williams ha recitato anche nel musical di Broadway Sondheim on Sondheim, ed ha ricevuto per la sua interpretazione una nomination alla Drama League. In televisione la Williams si fa notare con la sua eccellente performance in Ugly Betty, dove è la perfida Wilhelmina, e dove recita per quattro stagioni ricevendo nominations e premi tv. Attualmente è entrata nel cast del popolare drama dell'ABC Desperate Housewives, dove è una nuova casalinga fonte di guai e piena di sex-appeal, Renee Perry.