Nata da genitori di origine coreana, immigrati nel sobborgo di Nepean, Ottawa, Sandra inizia fin da piccola a prendere lezioni di danza e a recitare in alcuni allestimenti scolastici. Successivamente, una volta ammessa alla Sir Robert Borden High School, Sandra fonda il Club dell'Ecologia, guidando un'importante campagna contro l'uso dei bicchieri di polistirolo, attività  che la porta a essere nominata Presidente del Consiglio degli Studenti.
Durante gli stessi anni, la giovane studentessa impara a suonare il flauto e continua a esercitarsi nella danza e nella recitazione. Tuttavia, capisce fin da subito 'di non essere sufficientemente brava per diventare una ballerina professionista', come ha più volte dichiarato, e alla fine sceglie di dedicarsi esclusivamente alle sue aspirazioni di attrice. I predominanti interessi artistici la portano a interpretare ruoli piuttosto importanti in drammi classici di realizzazione scolastica, fino all'ingresso in un prestigioso club d'arte drammatica in cui prende parte ai Giochi d'Improvvisazione del Canada. In seguito, viene ammessa a studiare recitazione presso la National Theatre School di Montreal, esibendosi in una serie di produzioni e stage in giro per il Canada, tra cui l'Oleanna di David Mamet. Negli stessi anni, Sandra ottiene due ruoli di grande interesse in altrettanti film biografici per la TV canadese: recita ne The Diary of Evelyn Lau, aggiudicandosi la parte nonostante all'audizione si fossero presentati più di mille aspiranti attori, e veste i panni di Adrienne Clarkson in un biopic della CBC. In Canada, la Oh è piuttosto conosciuta per aver interpretato il ruolo della protagonista in Double Happiness, pellicola per cui si è aggiudicata il Genie Award come Migliore Attrice.
Tra i vari film realizzati nel suo paese, Long Life, Happiness & Prosperity e Last Night, lungometraggio per cui ha vinto ancora una volta il Genie Award.
La poliedrica interprete canadese è stata inoltre premiata al Festival di Cannes con il FIPA d'Or per il suo ruolo ne The Diary of Evelyn Lau. Negli Stati Uniti, Sandra è diventata decisamente popolare in seguito a pellicole di successo come Sotto il sole della Toscana, in cui affianca la sua futura collega televisiva Kate Walsh, e Sideways. Nel meno conosciuto Dancing at the Blue Iguana, la Oh ha vestito gli insoliti panni di una spogliarellista - poeta, ruolo che le ha permesso di esibirsi in alcuni numeri di danza davvero degni di nota.
In merito al piccolo schermo, dal 2005 il suo nome è indissolubilmente legato alla famosa serie TV d'ambientazione medica Grey's Anatomy, trasmessa dalla ABC, in cui interpreta la dottoressa Cristina Yang, personaggio che le ha permesso di vincere, nel 2006, un Golden Globe come Migliore Attrice Non Protagonista di Serie TV e uno Screen Actors Guild Award, fino a ricevere la sua seconda nomination agli Emmy.
Nello stesso anno, Sandra è stata scelta come co-protagonista per il film The Night Listener, nel ruolo di Anna, affiancando attori del calibro di Robin Williams e Toni Collette.
Tuttavia, nonostante sia attratta dalle lusinghe della Settima Arte e appaia spesso in produzioni cinematografiche di un certo prestigio, la sua 'occupazione' principale rimangono le riprese di Grey's Anatomy.

Sul versante privato, Sandra è stata legata per ben cinque anni al noto regista Alexander Payne, lo stesso che l'ha diretta in Sideways, inclusi un paio d'anni di matrimonio. I due si sono sposati nel 2003 e hanno divorziato all'inizio del 2006.
Attualmente, la Oh ha una relazione con il musicista Andrew Featherston. Curiosità su di lei: La Oh parla inglese, francese, spagnolo e coreano e ha una passione per la Spagna e Barcellona.