Nata e cresciuta nei dintorni di Boston, insieme al padre originario di un paesino in provincia di Avellino, Ellen si trasferisce giovanissima a New York, dove lavora come bambinaia per diverso tempo. Successivamente, si sposta a Miami, guadagnandosi da vivere come cameriera, prima di ritornare nella Grande Mela. Nel 1996, gira il suo primo spot commerciale per il bar in cui lavora, 'Soho Bar & Grill', catturando l'attenzione di un agente. In seguito, partecipa alla realizzazione di alcuni spot pubblicitari per Citibank e L'Oreal. A queste prime esperienze artistiche, seguono brevi partecipazioni a ruoli secondari in alcune serie televisive come 'Strangers with Candy'. Decisa a intraprendere il cammino della recitazione, Ellen si trasferisce a Los Angeles nel 2001. L'anno successivo viene scelta da Brad Silberling per un piccolo ruolo nel drammatico Moonlight Mile, insieme a una modesta parte in Daredevil, nei panni della segretaria di Matt Murdock (impersonato da Ben Affleck), ma, sfortunatamente, molte delle sue scene vengono tagliate ed eliminate dalla versione definitiva della pellicola. Nel 2004 recita nel ruolo di Naomi, ex fidanzata di Jim Carrey nel film Se mi lasci, ti cancello, ma ancora una volta tutte le sue scene non vengono incluse nel montaggio definitivo. Nel 2002 e 2003, è la volta di Old School, in cui interpreta Nicole, e di Prova a prendermi, dove veste i panni di Marci. Partecipa anche a due episodi di Law and Order e a uno di Friends. Attualmente, la Pompeo è impegnata sul set della famosissima serie TV Grey's Anatomy, in cui interpreta il ruolo della fragile e sensuale dottoressa Meredith Grey. La terza stagione del popolare serial, trasmesso negli Stati Uniti dalla ABC, è stato il telefilm più seguito tra quelli in onda sulla TV via cavo. Nel 2007, il personaggio di Meredith Grey le è valso la nomination ai Golden Globe come Migliore Attrice di una Serie TV. La Pompeo è sposata dal 2007 con il produttore musicale Chris Ivery e ha un figlio. Curiosità su di lei: Soffre di asma e il suo soprannome è The Pencil.